La combinaison novatrice d’immunothérapie a démontré une haute efficacité chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique avec microsatellites stables

Mars 2023 – Les résultats d’une étude de phase I présentée lors du Symposium sur les cancers gastro-intestinaux de l’ASCO ont démontré qu’il y a une activité clinique prometteuse avec des réponses durables liée à l’utilisation d’une nouvelle combinaison d’immunothérapie chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm ou mCRC) avec microsatellites  stables (MSS) ayant reçus des traitements antérieurs intensifs.

La thérapie combinée consistait en deux immunothérapies soit le botensilimab (Agenus) et le balstilimab (Agenus).

Qu’est-ce que le cancer colorectal métastatique avec microsatellites stables?

Lorsqu’une tumeur colorectale fait l’objet de dépistage de biomarqueurs ou d’un profilage moléculaire, le statut des microsatellites est évalué. Le profilage moléculaire examine une tumeur pour la présence de biomarqueurs spécifiques pouvant aider à guider le traitement d’un patient. Une tumeur colorectale sera soit une instabilité microsatellite élevée (IMS-E ou MSI-H)/ anomalie du système de réparation des mésappariements (ASRMa ou dMMR) ou microsatellite stable (MSS) / système de réparation des mésappariements compétent (pMMR).

La réparation par inadéquation fait référence à le processus de réparation qui existe dans nos cellules pour réparer les erreurs qui se sont produites lorsque notre ADN (matériel génétique) est répliqué (copié), ou lors de la réparation normale de l’ADN qui se produit lorsque notre ADN est endommagé. MSS/pMMR représente l’état normal de la cellule avec un processus de réparation appropriée des mésappariements de l’ADN (compétent ou proficient en anglais). La majorité des patients atteints d’un cancer colorectal sont atteints d’une tumeur au MSS – environ 85 % du CCR à tous les stades et environ 96 % des patients atteints d’un CCRm de stade IV sont des MSS. Les tumeurs MSS ont été appelées tumeurs « froides » parce qu’elles ne réagissent généralement pas au traitement par immunothérapie.

Les tumeurs avec une instabilité microsatellite élevée (IMS-E ou MSI-H) ou anomalie du système de réparation des mésappariements (ASRMa ou dMMR) ont un état muté où le processus de réparation des anomalies ne fonctionne pas normalement. Les tumeurs colorectales qui sont positives pour le biomarqueur IMS-E/ASRMa ont plus de chances de bénéficier d’un traitement par immunothérapie – ceci représente environ 15 % de tous les CCR et 4 % des CCRm de stade IV.

L’étude

Dans cette étude, les chercheurs ont traité un petit groupe (70) de patients avec un CCRm, qui ont reçu plusieurs traitements intensifs antérieurs et qui sont MSS (microsatellite stable) avec la combinaison de botensilimab et de balstilimab. En règle générale, les immunothérapies (aussi appelées inhibiteurs de points de contrôle) n’agissent pas dans les tumeurs cancéreuses colorectales avec MSS.

Il est important de remarquer que les patients ayant tiré le plus grand avantage de la combinaison étaient ceux qui n’avaient aucune métastase active dans leur foie. Le traitement de combinaison a été également bien toléré par des patients du point de vue des toxicités.

L’interprétation des résultats

Ces résultats sont significatifs parce qu’ils démontrent une activité très prometteuse chez les patients CCRm, ayant reçus plusieurs traitements intensifs antérieurs et qui, autrement, auraient peu d’options de traitement à leur disposition. Ayant eu peu de réponse aux nombreux traitements antérieurs, ces patients ne seraient candidats que pour des traitements faiblement efficaces comme la trifluridine / tipiracil (Lonsurf) ou le régorafénib (Stivarga).

La phase 2 de cette étude a déjà été lancée avec l’ouverture de divers sites d’essai aux États-Unis. La deuxième phase de l’étude est un essai randomisé (les patients seront répartis au hasard pour recevoir les différentes options de traitement à l’étude) qui examinera deux doses différentes du traitement combiné et les comparera à la norme de soins, qui consiste en l’administration de régorafénib ou de Lonsurf.

« C’est une combinaison très efficace, une combinaison très sûre lorsque la gestion de la toxicité est traitée convenablement, et c’est vraiment tellement mieux – dans un sens non comparatif – que Lonsurf ou régorafénib. Nous verrons dans la phase 2 randomisée si cela se concrétisera, mais en tant que personne qui a administré beaucoup de Lonsurf, beaucoup de régorafénib et beaucoup de ce médicament – il s’agit vraiment d’une toute autre catégorie de traitement », explique l’auteur principal de l’étude Benjamin L. Schlecter, MD, du Dana-Farber Cancer Institute.